认定女婴为王皇后所害，顿生废立之心，同时也想借废立皇后打击权臣。于是，他便和武则天一起来到长孙无忌府第，藉饮宴刺探他的立场。在饮宴期间，高宗先是把无忌的三个儿子拜为朝散大夫，又赐给了大量金银锦帛，接着再吐露打算废立皇后的心意。但长孙无忌只是岔开话题，回避正式的表态。唐高宗和武则天没有达到目的，只得不快地回宫。不久，武则天又指示她的母亲杨氏到无忌处说项，但却遭到无忌的严词拒绝。
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永徽六年六月，王皇后与其母柳氏找来巫师，企图用“厌胜”之术，将武则天诅咒而死。事泄之后，唐高宗在大怒之下，不但将柳氏赶出宫中，而且还想把武则天由昭仪升为一品宸妃，由于受到宰相韩瑗和来济的反对，最后不能成事。
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不久，中书舍人李义府等人得知唐高宗欲行废皇后而立武则天的消息后，勾结许敬宗、崔义玄、袁公瑜等大臣，向唐高宗接连投递了请求立武则天为后的表章。唐高宗看到有不少人支持，废立之意再次萌生。
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十月十三日，唐高宗又在李绩等朝廷重臣的支持下，终于颁下诏书：以“阴谋下毒”的罪名，将王皇后和萧淑妃废为庶人，并加囚禁，她们的父母、兄弟等也被削爵免官，流放岭南。七天以后，唐高宗再次下诏，将武则天立为皇后。与此同时，又将反对最力的宰相褚遂良贬为外州都督。
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十一月初，武则天又派人将正被囚禁的废后王氏和萧淑妃各打一百棍杖，并割去手、足，投入酒瓮之中，还气愤不过地说：“让这两个泼妇的骨头醉死酒中。”王、萧二人在酒瓮中哭喊了几天几夜，才气绝而死。临死以前，萧淑妃大声骂道：“阿武妖精，竟惨毒至此！愿来世转生为猫，阿武为鼠，我要活活将她喉咙咬断。”据说武则天后来在宫中禁止养猫，而且常常夜梦王、萧二人披头散，在宫中作祟。所以，她在执掌朝政以后，就常住东都洛阳，终身不归长安。
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显庆四年四月，武则天又捏造罪名，将长孙无忌、于志宁、韩瑗、来济等人削职免官，贬出京师。至此，反对武则天的大臣都被或贬或杀，一个不剩。
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显庆五年，高宗患上头风之疾，头晕目眩，不能处理国家大事，遂命武则天代理朝政。但武则天生性霸道，故每当决事，高宗每每受制于武则天，高宗非常不满，于是在麟德元年与宰相上官仪商议，打算废掉武则天皇后之位。但上官仪的废后诏书还未草拟好，武则天即已接到消息。她直接来到高宗面前，追问此事，唐高宗不得已，便把责任推到上官仪身上。十二月，上官仪被逮捕入狱，不久，即被满门抄斩。从此以后，唐高宗每次上朝，武则天必在帘后操纵，天下大权完全归武后掌握，甚至连生杀大事都由武后决定，天子高宗只能唯唯从命，所以，朝廷内外都称为“二圣”。
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乾封二年高宗因久疾，命太子弘监国。上元元年秋八月，高宗称天皇，武后称天后，名为避先帝、先后之称，实欲自尊。十二月武后上表建议十二事：“一，劝农桑，薄赋徭。二，给复三辅地。三，息兵，以道德化天下。四，南、北中尚禁浮巧。五，省功费力役。六，广言路。七，杜谗口。八，王公以降皆习《老子》。九，父在为母服齐衰三年。十，上元前勋官已给告身，无追核。十一，京官八品以上，益廪入。十二，百官任事久，材高位下，得进阶申滞。”高宗诏
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